《方谬神探》是刘德华投资拍摄的第一部电视剧。十三娘（潘洁饰）本是女山贼，金盆洗手肩负起家族重担后，发挥了其精明的生意头脑，把家业打理得有声有色，可是，方家独子方天谬（张卫健饰）却是十三娘的一生遗憾，年方二十八的天谬虽事母至孝，却天生鲁钝，智商不高，但又秉承了其父的性格，天谬有一指腹为婚的未过门妻子—

故事发生在明朝中叶。锦衣卫杨傲（彭敬慈饰）与御医李鹤龄（黄志忠饰）本是同门师兄弟，因杨傲爱上师兄鹤龄未婚妻霓裳（吕一饰），便嫁祸师兄奸杀慧妃，为救李鹤龄，霓裳被迫嫁给杨傲。李鹤龄无奈远走他乡，逃至山西原仓县开了家医馆谋生。多年后，因一桩离奇案件，他与原仓县令刘福星（张卫健饰）相识相交，联手破获许多疑

张君宝（张卫健饰）自小就被送到送往清风观跟随无尘和尚生活，一次机缘巧合之下，世外高人圣僧收了他为徒，他从圣僧那里习得了与自然万物沟通的本领。君宝随后偶遇了药王谷的弟子冰心，两人成了好友。冰心一直在追求自己的梦中情人——名剑山庄的二公子易天行（苏有朋饰），但最后易天行却悔婚出走了。当时著名抗金英雄岳飞

段天涯（李亚鹏饰），归海一刀（霍建华饰），上官海棠（叶璇饰），成是非（郭晋安饰）是护龙山庄的四大密探，各自有着江湖众人无法匹及的绝技，效命于神侯朱无视（刘松仁饰）。此时因正德皇帝(邓超饰)痴傻，政局混乱，东厂趁乱把持朝政，迫害忠良。权倾朝野的东厂太监总管曹正淳(李建义饰)更是仗势欺人，处处与护龙山庄

沈万三（张卫健饰）和朱重八（高强饰）本是两个流落街头的乞儿，一日二人遇见了一个叫做刘伯温（许还山饰）的人，二人的命运乃至历史都由此改写。刘伯温送给朱重八一把匕首，他由此进入郭子兴的义军，并改名朱元璋；而沈万山则得到一个叫做“聚宝盆”的泥盆，回乡经商。几年过去后，朱元璋在军队中混得风生水起，沈万山如日